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ベンチマーク用量(benchmark dose、BMD)の概念は、Crumpら1)により発表され、その後、リスク評価に関連して、アメリカの環境保護庁(EPA)2)や、WHOの環境保健クライテリア3)等において取り上げられ、近年非常に注目されている。この方法の第一歩は、まず有害物質等の曝露量を横軸に、有害影響のリスクを縦軸にとり、量−反応曲線を算出することである。この量−反応曲線が有意である場合には、量−反応関係が成立し、疫学的な因果関係の強固性を示すとされる。さらに、この量−反応曲線における、バックグラウンド、すなわち非曝露群における有害影響のリスクから、一定の上昇が見込まれる曝露量がBMDである。この、一定のリスクの上昇はbenchmark response (BMR)と呼ばれ、通常5%、10%とされることが多いが、発がんなど影響の有害性が強い場合にはより低い値が用いられる。さらに、BMDの確率的な変動を考慮するため、Benchmark Dose Low(BMDL)として、BMDの95%信頼区間の下限が算出される。

これまで、リスク評価における基準値、許容値の算出のための出発点として、最大無有害影響量(no observed adverse effect level、NOAEL)が用いられてきた。NOAELは、非曝露群と比較して、有害影響のリスクの上昇が有意に認められない群のうち最も大きい曝露量のことである。その算出においては、複数の群に対し、それぞれの曝露量と標本数を設定する必要があるが、曝露量の値の設定や、各群の標本数に依存する検出力の変動が、NOAELに影響する可能性がある。また、得られた結果について、どの程度のリスクが見込まれるのかが明瞭でなく、NOAELを超えた曝露領域における量−反応関係も結果に反映されない。さらに、例えば日本人の一般環境からのカドミウム曝露のように、一切曝露のない非曝露群の設定が困難な場合があり、その代わりに「非曝露群」として比較される非汚染地の対照群の曝露レベルがNOAELに与える影響も考慮する必要がある。

一方、BMDLについては、量−反応曲線と、曝露ゼロの交点を求めることで、非曝露群の有害影響のリスクを推算するため、このような「非曝露群」を設定する必要がない、また、量−反応曲線全体を反映する算出法であるため、情報量の損失が少ないこと、標本サイズが大きくなればなるほど、より信頼性の高い値に収束する性質があること、非曝露群に比してどの程度のリスクの上昇が見込まれるかという情報を含んでいること等の利点がある。そのため、リスク評価の際に、NOAELの代替として有用とされ、近年多くの環境からの曝露の有害影響に関して算出がなされている。

われわれの研究グループでは、ヒトでの疫学調査の結果において、これまでのNOAELの考え方を用いた基準値の算出に比べて、精度と情報量の点でより優れた基準値の評価が出来ると考え、積極的にこの手法を応用し、BMDLを算出している。一般環境における曝露については、腎影響指標に対する尿中カドミウム濃度4-7)、米中カドミウム濃度8)、生涯カドミウム摂取量9, 10)に関するBMDLを算出している。また、産業保健の分野では、慢性疲労を指標とした、勤務時間のBMDL11-13)、総コレステロール、HbA1c上昇に対する交替勤務従事年数のBMDL14, 15)を算出している。さらに、連続的な影響指標と曝露指標の関連について、リスクの上昇の概念を組み込み、BMDLを計算する、Hybrid approachと言われる手法を確立し、血圧に対する飲酒量のBMDL16)、腎影響指標、骨影響指標に対する尿中カドミウム濃度のBMDL17, 18)を算出している。今後もこのような先進的な疫学手法を応用し、各種要因の労働者、地域住民に対する健康影響の解明を展開することで、社会に貢献したいと考えている。

このようなベンチマーク用量の計算についてご興味のあるかたは、是非千葉産業保健総合支援センターにご相談いただきたいと思います。

文献

1) Crump KS:Fundam Appl Toxicol 4:854,1984

2) U.S. EPA. The Use of the Benchmark Dose (BMD) Approach in Health Risk Assessment. Final report. In. Washington, DC: Risk Assessment Forum, U.S. Environmental Protection Agency, 1995.

3) International Program on Chemical Safety. Environmental Health Criteria 239 Principles for Modelling Dose-Response for the Risk Assessment of Chemicals. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2009.

4) Uno T et al:Scand J Work Environ Health 31:307,2005

5) Kobayashi E et al:J Appl Toxicol 26:351,2006

6) Shimizu A et al:Int J Environ Health Res 16:329,2006

7) Kobayashi E et al:Toxicol Lett 179:108,2008

8) Kobayashi E et al:Bull Environ Contam Toxicol 83:102,2009

9) Kobayashi E et al:Bull Environ Contam Toxicol 76:8,2006

10) Kobayashi E et al:Environ Toxicol 24:421,2009

11) Suwazono Y et al:Ann Epidemiol 16:726,2006

12) Suwazono Y et al:Am J Ind Med 50:173,2007

13) Suwazono Y et al:Risk Anal 28:1689,2008

14) Suwazono Y et al:Scand J Work Environ Health 36:142,2010

15) Suwazono Y et al:Occup Environ Med ,2010

16) Suwazono Y et al:Risk Anal 27:1487,2007

17) Suwazono Y et al:Environ Health Perspect 114:1072,2006

18) Suwazono Y et al:Toxicol Lett 197:123,2010